Im Fokus:
Erkrankungen, die im Zusammenhang mit dem
Kallikrein-Kinin-System und Faktor XIIa stehen

Unser wissenschaftlicher Ansatz konzentriert sich auf das Kallikrein-Kinin-System (KKS) und die Entwicklung oraler Proteaseinhibitoren aus der Klasse der SMDs. Damit wollen wir Erkrankungen adressieren, die im Zusammenhang mit Plasmakallikrein oder Faktor XIIa stehen.

Verlagerung des
Behandlungsschwerpunkts
von injizierbaren zu
oralen Therapien

Unser Forschungsansatz kombiniert fundiertes Wissen über das Kallikrein-Kinin-System (KKS) mit Erfahrung in der Entwicklung oraler niedermolekularer Proteaseinhibitoren. Bisher sind injizierbare Plasmakallikrein-Inhibitoren zur Behandlung des hereditären Angioödems (HAE) zugelassen. Darüber hinaus zeigen injizierbare Faktor XIIa-Inhibitoren vielversprechende klinische Ergebnisse bei HAE. KalVista entwickelt orale Medikamente, die das KKS hemmen, um schonendere, nicht-invasive Therapieoptionen zu ermöglichen.

Das KKS als Angriffspunkt
für die Behandlung verschiedener Erkrankungen

Bei gesunden Menschen ist die Aktivität des Kallikrein-Kinin-Systems (KKS) reguliert, doch bei bestimmten Erkrankungen kann es zu einer Überaktivierung kommen, die eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Inflammationen verursacht. Die Überaktivierung des KKS spielt beim hereditären Angioödem (HAE) eine wesentliche Rolle und ist zudem bei verschiedenen weiteren Krankheitsbildern beteiligt, darunter diabetisches Makulaödem, idiopathische Lungenfibrose, Thrombosen, Neurodegeneration und entzündliche Erkrankungen.
Erfahren Sie, wie wir Faktor XIIa und das KKS gezielt hemmen, um neue orale Therapieoptionen zu entwickeln und so die Kontrolle bei Erkrankungen zurückzugewinnen.

Mehr dazu, wie wir Faktor XIIa und das KKS gezielt adressieren, um neue orale Therapieoptionen voranzutreiben und die Krankheitskontrolle bei Erkrankungen zu verbessern.

Faktor XIIa ist der Hauptaktivator
des Kallikrein-Kinin-Systems (KKS) sowie der
intrinsischen Gerinnungskaskade.

Neue wissenschaftliche Erkenntnisse deuten zudem darauf hin, dass Faktor XIIa eine zentrale Rolle bei chronisch-entzündlichen Krankheitsprozessen spielt.

Faktor XIIa ist eine Serinprotease, die aus Faktor XII gebildet wird, wenn dieser mit Auslösern wie Entzündungszellen, aktivierten Thrombozyten oder fehlgefalteten Proteinen in Kontakt kommt.

Faktor XIIa spaltet Präkallikrein zu Plasmakallikrein, das wiederum die Bildung von Faktor XIIa verstärkt. Die durch Plasmakallikrein und Faktor XIIa vermittelte Spaltung ihrer jeweiligen Substrate ist zentral für die Funktion des KKS, der intrinsischen Gerinnungskaskade sowie für inflammatorische vaskuläre Prozesse.

Drei biologische Wirkmechanismen
im Fokus unserer Forschung

 
 
 
 

GERINNUNGSKASKADE

Die intrinsische Gerinnungskaskade umfasst die Aktivierung einer Reihe von Gerinnungsfaktoren, die an der Entstehung von Thrombosen beteiligt sind.

Faktor XIIa, der durch aktivierte Thrombozyten oder den Kontakt mit künstlichen Oberflächen medizinischer Geräte gebildet wird, aktiviert diese Kaskade. Dies kann zur Bildung von Thrombosen führen, die den normalen Blutfluss behindern.

Obwohl Faktor XIIa die Thromboseneigung erhöht, spielt er keine wesentliche Rolle bei der Kontrolle von Blutungen.

Therapeutischer Ansatz:

Die Faktor-XIIa-Inhibitoren sind darauf ausgelegt, einen neuen Weg zur sicheren Thromboseprävention zu eröffnen – mit einem im Vergleich zu herkömmlichen Antikoagulanzien verringerten Blutungsrisiko.

Ansicht Gerinnungskaskade

 

KALLIKREIN-KININ SYSTEM

Im Kallikrein-Kinin-System (KKS) hemmt das Protein C1-Inhibitor (C1INH) unter normalen Bedingungen die Aktivität von Faktor XIIa und Plasmakallikrein in den Blutgefäßen.

Bei Menschen mit hereditärem Angioödem (HAE) kann eine Mutation im Gen, das für C1INH kodiert, dazu führen, dass die Aktivität von Faktor XIIa und Plasmakallikrein nicht mehr ausreichend kontrolliert wird. Dies kann dazu führen, dass Flüssigkeit aus den Gefäßwänden austritt – was Schwellungen und Schmerzen verursacht.

Therapeutischer Ansatz:

Die Plasmakallikrein- und Faktor-XIIa-Inhibitoren sind darauf ausgelegt, den Signalweg zu blockieren, der die HAE-Attacken vermittelt.

Ansicht Kallikrein-Kinin-System

 

INFLAMMATORISCHE PROZESSE

Zunehmende Evidenz belegt eine Rolle von Faktor XIIa bei Entzündungsprozessen, die über Bradykininrezeptoren, das Komplementsystem und proteaseaktivierte Rezeptoren vermittelt werden.

Die Aktivierung dieser Signalwege kann zur chronischen Entzündung und zu vaskulären Erkrankungen beitragen. KalVista erforscht diese biologischen Mechanismen, um die Rolle von Faktor XIIa in diesen Krankheitsprozessen besser zu verstehen.

Therapeutischer Ansatz:

Die Faktor-XIIa-Inhibitoren könnten einen neuen Ansatz zur Behandlung der Ursachen und Komplikationen chronisch-entzündlicher Erkrankungen bieten.

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Gerinnungskaskade

Faktor XII löst die intrinsische Gerinnungskaskade aus, indem er nach Aktivierung zu Faktor XIIa wird. Diese Aktivierung erfolgt durch aktivierte Blutplättchen und künstliche Oberflächen medizinischer Geräte. Faktor XIIa aktiviert Faktor XI zu Faktor XIa, wodurch die intrinsische Gerinnungskaskade in Gang gesetzt wird.

Im weiteren Verlauf wird Prothrombin zu Thrombin umgewandelt, was zur Bildung langer Fibrinstränge führt und somit zur Gerinnselbildung und Thrombose beiträgt.

Die Hemmung von Faktor XIIa könnte die Entstehung von Thrombosen verhindern und dabei das Blutungsrisiko im Vergleich zu herkömmlichen Antithrombotika und Faktor-Xa-Inhibitoren verringern. Direkte Vergleichsstudien liegen aber bislang nicht vor. Dieser therapeutische Ansatz könnte bei verschiedenen Erkrankungen eingesetzt werden, darunter venöse Thromboembolien sowie thrombosebedingte Komplikationen bei Krebserkrankungen und an künstlichen Oberflächen medizinischer Geräte – insbesondere bei Patient:innen mit erhöhtem Blutungsrisiko.

Kallikrein-Kinin System

Aktivierung der Protease
Attacken beim hereditären Angioödem (HAE) werden durch die Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems (KKS) über Faktor XIIa ausgelöst.

Freisetzung von Bradykinin
Die Aktivierung des KKS führt zur Bildung von Plasmakallikrein, das Kininogen spaltet und dadurch das Peptid Bradykinin erzeugt. Dieses bindet an Bradykininrezeptoren auf dem Endothel.

Bindung und Signalweiterleitung an Bradykininrezeptoren
Die Aktivierung der Bradykininrezeptoren bewirkt eine erhöhte Gefäßpermeabilität, wodurch Flüssigkeit in das Gewebe austritt.

Bei unzureichender Kontrolle durch den C1-Inhibitor (C1INH) kommt es während HAE-Attacken zu einer verstärkten Bildung von Bradykinin und einer weiteren Aktivierung des KKS.


Diese Überaktivität des KKS verursacht die subkutane oder submukosale Schwellung, die während einer HAE-Attacke auftritt.

Neue biologische Erkenntnisse zu Inflammation und Fibrose


Faktor XIIa ist laut aktuellen Forschungsergebnissen an Signalwegen beteiligt, die Inflammation fördern und zur Entstehung von Gefäßerkrankungen und -funktionsstörungen beitragen.

Es wurde gezeigt, dass Faktor XIIa:

  • Plasmakallikrein aktiviert, wodurch Bradykinin-Peptide entstehen, die an Bradykininrezeptoren binden und diese aktivieren;
  • zum Komplementsystem beiträgt und die Bildung von C3a und C5a erhöht;
  • nachgeschaltete Proteaserezeptoren aktiviert.

Neue therapeutische Möglichkeiten durch Faktor XIIa
Die therapeutische Hemmung von Faktor XIIa könnte zur Behandlung bestimmter chronischer inflammatorischer und fibrotischer Gefäßerkrankungen beitragen.
Faktor XIIa und das KKS stehen in Verbindung mit diabetischem Makulaödem (DME), idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) und Neuroinflammation.

Interne Entwicklungsexpertise mit Fokus auf Patient:innen

KalVista nutzt seine wissenschaftliche Exzellenz, um neue orale Arzneimittel auf Basis niedermolekularer Wirkstoffe (SMDs) zu entwickeln.

Unsere Arzneimittelprogramme werden intern von unserem Team von Wissenschaftler:innen entwickelt, die über umfassende Erfahrungen mit der Pharmakologie von KKS und Proteaseinhibitoren verfügen.

Unsere Erfolge basieren auf drei firmeninternen zentralen Kompetenzen:

Biologie des Kallikrein-Kinin-Systems
Wir sind Pioniere auf dem Gebiet des Verständnisses der Biologie des Kallikrein-Kinin-Systems und der therapeutischen Möglichkeiten, es zu beeinflussen. Unser wissenschaftliches Team hat Originalarbeiten über Plasmakallikrein und Faktor XIIa in hochrangigen Fachzeitschriften veröffentlicht.
Medizinische Chemie von Proteaseinhibitoren
Unsere umfassende Expertise in der medizinischen Chemie von Proteaseinhibitoren haben wir über drei Jahrzehnte hinweg aufgebaut. Unsere Wissenschaftler:innen haben in den Bereichen Renin, Thrombin, Dipeptidylpeptidase-4 (DDP IV), Plasmakallikrein und Faktor XIIa Entdeckungen gemacht und zu Patenten beigetragen.
Entdeckung und Entwicklung von oralen Arzneimitteln
Wir sind Experten in der Entdeckung und Entwicklung von oralen Arzneimitteln. Unser Verständnis von Absorption, Arzneimittelstoffwechsel und Pharmakokinetik ermöglicht es uns, Proteasehemmer in oraler Darreichungsform bereitzustellen.

Mehr über unsere veröffentlichten Arbeiten.

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